miR-660-3p下调REG4对胃癌细胞增殖、迁移、侵(3)
多种miRNA(micro RNA)通过PI3K/AKT、Wnt/β-Catenin/Tcf、Ras/Raf/MEK/ERK、p53及TGF-β等信号通路参与胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭及药物敏感性等生物学功能[9]。miR-660-5p在乳腺癌中表达上调,是其潜在预后标志物,与患者的总生存率有关[10]。miR-660在肺癌患者中被显著下调,过度表达miR-660可减少迁移、侵袭和增殖并增加凋亡[11],miR-660-5p通过miR-660-MDM2-p53途径正调控miR-486-5p,进而影响肺癌的发生[12],通过靶向KLF9来控制非小细胞肺癌(NSCLC)的增殖、存活和转移[13]。在胃癌组织和细胞系中,miR-660显著降低,其低表达与肿瘤体积、淋巴结转移、晚期肿瘤坏死机制和不良预后密切相关,过表达miR-660可靶向癌基因E2F3(E2F转录因子3)抑制胃癌MGC-803和AGS细胞增殖病诱导细胞凋亡[14]。本研究发现,miR-660-3p在胃癌组织中表达显著降低,过表达miR-660-3p可以抑制胃癌MGC-803细胞增殖、迁移和侵袭,与He等[14]的结果一致,说明miR-660-3p在胃癌的进展中发挥重要作用。
本研究通过Targetscan预测发现,REG4的3′UTR含有与miR-660-3p互补的核苷酸序列,提示REG4可能是miR-660-3p的靶基因。REG4是再生基因家族成员之一,在多种肿瘤中表达上调,参与胃肠道细胞增生与分化,与胃肠道肿瘤的发生、转移及不良预后有关[15-16]。REG4在胃癌中表达上调,通过AKT途径促进胃癌细胞的增殖和迁移[17],通过GPR37促进胃癌腹膜转移[18],其还通过激活MAPK/ERK/BIM信号通路增强胃癌对5-氟尿嘧啶(5-FU)的耐药性[19]。最新研究显示,REG4单链抗体(scFv-Reg4)能显著抑制胃癌细胞增殖,协同增强5-FU的癌细胞杀伤作用[20],表明REG4对胃癌的发展、转移、耐药性及治疗等具有重要作用。本研究发现,REG4在胃癌组织中表达上调,与Huang等[17]结果一致。双荧光素酶报告系统实验和Western blot发现,miR-660-3p靶向负调控REG4的表达,过表达REG4可逆转过表达miR-660-3p对MGC-803细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用,说明在胃癌中miR-660-3p靶向REG4调控胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭,证实了研究之初的假设。
综上,在胃癌MGC-803细胞中,miR-660-3p表达下调,REG4表达上调,miR-660-3p可靶向REG4调控胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。miR-660-3p和REG4是胃癌的潜在分子靶点。
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文章来源:《中国微侵袭神经外科杂志》 网址: http://www.zgwqxsjwkzz.cn/qikandaodu/2020/1112/359.html
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